M. Inouye, J. Kettunen, P. Soininen, K. Silander, S. Ripatti, L. S. Kumpula, E. Hämäläinen, P. Jousilahti, A. J. Kangas, S. Männistö, M. J. Savolainen, A. Palotie, V. Salomaa, M. Perola, M. Ala-Korpela, L. Peltonen Metabonomic, transcriptomic, and genomic variation of a population cohort. Molecular Systems Biology 6:441, 2010

P. Würtz, P. Soininen, A. J. Kangas, V.-P. Mäkinen, P.-H. Groop, M. J. Savolainen, M. Juonala, J. S. Viikari, M. Kähönen, T. Lehtimäki, O. T. Raitakari, M. Ala-Korpela Characterization of systemic metabolic phenotypes associated with subclinical atherosclerosis. Molecular BioSystems 2010, in press

Genomics, transcriptomics and proteomics, represent the genomistic main discipline in life sciences. The genetic approaches are powerful in the rare cases in which the disease states are controlled by single genetic defects. However, their general applicability is limited in the case of complex multi-genetic diseases such as diabetes and coronary heart disease. In general, the phenotype of normality (health) as well as the phenotype of a multi-genetic disease is not well characterised. It is, however, reflected by the systemic metabolite composition and the metabolic interactions. Thus, a key 'omics in understanding of biomolecular function is metabonomics.

Within these collaborative clinical and biochemical studies we will put particular effort towards a comprehensive systems biology approach in which we will be integrating complementary metabolic data, including lipoprotein subclass profile, from NMR spectroscopy with all available other data of clinical significance (including various clinically utilised biochemical markers, diagnostic data, other spectroscopic data as well as genetic information). We believe that this kind of multimodal and multidimensional data pool will prove especially useful in giving means to understand the molecular basis of atherothrombosis and other related diseases as type 1 and type 2 diabetes.

It is our strong intention to develop methodologies towards increased biomolecular understanding and thereby towards individual risk assessment and diagnostics of vascular diseases. One of the potential key outcomes from the proposed research here are personalised approaches reflecting the natural complexity of human pathophysiology and the intrinsically indistinct borderline between health and disease. We strongly believe that our efforts to take the advantage of different 'omics sciences and the digitalisation of information to develop innovative socio-economical approaches will eventually save money from the society and also reduce human suffering.

Prediabetes edeltää tyypin 2 diabeteksen syntyä. Tätä tilaa kuvastaa joko paastoglukoosin tai 2-tunnin glukoositason kohoaminen. Tämä oireeton vaihe saattaa kestää vuosia ja sille tyypillinen aineenvaihdunnan häiriö on insuliiniresistenssi, mikä tarkoittaa sitä, että insuliinilla ei ole sen normaalia vaikutusta insuliiniherkissä kudoksissa. Viimeaikaisten tulostemme mukaan insuliiniresistenssi esiintyy useilla jopa silloin kuin glukoositoleranssi on täysin normaali. Esim. kun paastoglukoosi nousee tasolta 5.0 tasolle 5.6 mmol/l (kohonneen paastoglukoosin diagnoosiraja) on insuliiniherkkyys vähentynyt jo 40%.

Prediabeteksen patofysiologian tutkiminen on erittäin tärkeätä tyypin 2 diabeteksen syntymekanismien ymmärtämiselle. Tässä työssä sovellamme uutta NMR-teknologiaan perustuvaa metabonomiikkaa, jonka avulla on mahdollista mitata pienestä määrästä seerumia useita metaboliitteja, jotka heijastavat prediabeteksen ensimmäisiä metaboliahäiriöitä. Tällaisia ovat mm. lipoproteiinipartikkelien koon ja rakenteen muutokset sekä aminohappojen, glukoosin metaboliatuotteiden (esim. laktaatti) ja eripituisten rasvahappojen muutokset.

Tutkimuksessamme tulemme mittaamaan myös useita lipidimolekyylejä ja niiden saturaatioastetta (esim. omega-3 rasvahapot, sfingomyeliini, vapaa ja esteröitynyt kolesteroli jne.). Näytteet saadaan ns. METSIM-tutkimuksesta (METabolic Syndrome In Men), jossa tullaan tutkimaan yhteensä yli 10 000 miestä. Kliinistä METSIM-tutkimusta johtaa prof. Markku Laakso Kuopion yliopistosta. Tutkittavat on valittu satunnaisotannalla kuopiolaisista ja lähikunnissa asuvista 40-70 –vuotiaista miehistä. Heille on tehty yksityiskohtaiset glukoosimetabolian mittaukset. Mitattuja lipidimolekyylien muutoksia prediabeteksessa tullaan vertaamaan insuliiniherkkyyteen ja insuliinin eritykseen, mitkä ovat tyypin 2 diabeteksen perushäiriöt. Lisäksi tulemme tutkimaan geenivarianttien (SNP) ja lipidimolekyylien välisiä assosiaatioita.

Biotieteissä genetiikan näkökulma on perinteisesti korostunut. Genetiikan voima tulee kuitenkin parhaiten esiin niissä harvinaisissa tapauksissa, joissa yksittäiset geenivirheet kontrolloivat tautiprosessia. Genetiikan yleinen käytännöllinen sovellettavuus on kuitenkin varsin rajallista tapauksissa, joissa tautin etiologia on useiden geenien säätelemää. Näin on kaikissa kansantaudeissa, kuten diabeteksessa ja sydän- ja verisuonitaudeissa. Yleisesti, niin fysiologisen normaalitilan kuin erilaisten tautitilojenkin metabolinen fenotyyppi on vaikeasti määriteltävissä. Näistä voidaan kuitenkin saada hyvä yleiskuva tarkastelemalla systeemistä metaboliaa ja metabolisia profiileita, esim. veren seerumissa. Yhdeksi biotieteiden merkittävistä sovelluskentistä onkin viime aikoina noussut metabonomiikka; ihmisen kehon nesteiden 1H NMR -spektroskopia on yksi keskeisimpiä alueen tutkimuskohteista.

Tässä yhteistyössä on tarkoitus tehdä laajaa kliinistä ja biokemiallista yhteistyötä ja pyrkiä tautitilojen riskin kokonaisvaltaiseen arviointiin ja ymmärtämiseen systeemibiologisesta näkökulmasta. Seerumin monipuolisten metabolisten profiilien, mukaanlukien lipoproteiinien alaluokat, määrittäminen 1H NMR -spektroskopialla on yhteistyössä keskeisessä roolissa. Yhtenä keskeisenä tavoitteena on geneettisen ja metabolisen informaation yhdistäminen molekylaaristen tautiprosessien ymmärtämiseksi ja riskien ennustamiseksi.

Uskomme tällaisen monitieteisen ja holistisen näkökulman hyödyttävän erityisesti multigeenisten kansantautien tapauksessa, missä terveyden ja sairauden raja on erittäin vaikeasti määriteltävissä. Selkeä tavoitteemme on parantaa vaskulaaritautien riskin ennustamista siten, että voitaisiin saavuttaa yhteiskunnan terveyden huollon kustannussäästöjä ja samalla yksilöiden parempaa terveyden ylläpitoa ja tauteihin liittyvien ongelmien ja tuskan minimointia. Uskomme tähän päästävän terveyttä ylläpitävillä menetelmillä ja riittävän aikaisella puuttumisella metabolisiin ongelmiin – ei perinteisesti sairauksia hoitamalla.